放疗、化疗、免疫治疗三者间具有协同作用，随着免疫检查点抑制剂的临床应用，其联合放疗或放化疗治疗非小细胞肺癌显示出较好的近期、远期疗效，安全可靠。
早期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者手术后可获得较好疗效，然而大部分NSCLC患者确诊时已是局部晚期或晚期，目前放化疗治疗效果已达到瓶颈；对于无驱动基因突变的患者，可接受免疫治疗或抗血管生成药物治疗，但不能采用表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)靶向药物治疗[1,2]。免疫治疗药物可分别联合放疗、化疗、分子靶向药物等，显示出协同作用，有利于延长NSCLC患者的生存期[3,4]。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor，ICI)包括程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1，PD-1)抗体、程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1，PD-L1)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)抗体。现就近年关于ICI联合放化疗治疗NSCLC患者的研究进展进行综述。
PD-1抗体
1.1 纳武利尤单抗
Yamaguchi等[5]回顾性收集例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者信息，分为试验组(n＝66)和对照组(n＝58)，试验组接受放疗序贯纳武利尤单抗免疫治疗，对照组仅纳武利尤单抗免疫治疗，试验组客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)、疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)分别为36.4%、68.2%，均明显高于对照组的18.9%、46.5%。Fiorica等[6]回顾性分析35例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，试验组(n＝15)接受超分割放疗序贯纳武利尤单抗免疫治疗，对照组(n＝20)仅纳武利尤单抗治疗，两组患者1年总生存(overallsurvival，OS)率分别为57.8%、27.4%(P＝0.)，1年无进展生存(progression-freesurvival，PFS)率分别为57.8%、20.6%(P＝0.)，结果提示试验组在临床疗效方面优于对照组。Bassanelli等[7]回顾性分析95例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，接受放疗联合纳武利尤单抗治疗，全部患者的中位OS为11.9个月，中位PFS为6.3个月；亚组分析结果显示，纳武利尤单抗免疫治疗60d内接受放疗的患者、放疗结束超过60d后接受纳武利尤单抗免疫的患者，中位OS分别为22.4个月、8.6个月(P＝0.)，中位PFS分别为8.7个月、6.3个月(P＝0.21)。综合上述研究结果，放疗联合免疫治疗的最佳时间窗对抗肿瘤效果具有重要作用。
关于不良反应，Tamiya等[8]开展了一项回顾性、多中心临床研究纳入例晚期NSCLC患者，全部患者接受纳武利尤单抗治疗前均已评价有无放射性肺炎病史，放射性肺炎病史组34例，无放射性肺炎病史组例，结果显示两组的间质性肺疾病发生率分别为26.5%、9.6%(P＝0.)，提示纳武利尤单抗会增加晚期NSCLC患者(既往有放射性肺炎病史)的间质性肺疾病发生率；中位PFS分别为3.6个月、2.3个月，多因素分析提示有放射性肺炎病史的患者有更长的PFS，差异有统计学意义(P＝0.)。Furuta等[9]报道1例晚期NSCLC患者接受6周期化疗后，出现局部复发和肌肉转移，再接受局部转移灶放疗，4Gy/次，共10次，放疗2个月后采用纳武利尤单抗，放疗区域的皮肤炎症明显进展，患者接受类固醇软膏涂于皮炎区域后，症状逐渐消失；至免疫治疗用药4个月时，未出现疾病进展。Peters等[10]开展的一项单臂Ⅱ期临床试验纳入82例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者，接受纳武利尤单抗联合同步放化疗治疗，中位随访时间13.4个月，常出现的不良反应包括贫血、乏力、放射性肺炎，放疗结束后随访3个月未发现≥3级放射性肺炎。Miyamoto等[11]的临床研究纳入6例Ⅳ期NSCLC患者，其中5例采用立体定向放疗序贯纳武利尤单抗免疫治疗，结果仅有1例患者出现3级放射性肺炎，其余患者未出现严重的不良反应。
1.2 帕博利珠单抗
KEYNOTE-试验(NCT)纳入97例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，试验组24例接受放疗序贯帕博利珠单抗免疫治疗，对照组73例仅帕博利珠单抗治疗，中位PFS分别为4.4个月、2.1个月(P＝0.)，中位OS分别为10.7个月、5.3个月(P＝0.)，两组肺毒性差异无统计学意义(P＝0.)[12]。另一项Ⅰ期临床试验纳入21例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者采用帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗，6个月、1年PFS率分别为81.0%、69.7%，中位PFS为21.0个月[13]。Durm等[14]开展的一项单臂、多中心的Ⅱ期临床试验纳入92例非手术ⅢA/ⅢB期NSCLC患者，接受同步放化疗序贯帕博利珠单抗巩固治疗，1年、2年、3年OS率分别为81.2%、62.0%、48.5%，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月，最常见的免疫相关不良反应是放射性肺炎。
Anouti等[15]的临床研究纳入92例ⅢA/ⅢB期的NSCLC患者，接受同步放化疗序贯帕博利珠单抗巩固治疗，中位随访时间30.5个月，接受≥4周期帕博利珠单抗治疗组77例，接受4周期帕博利珠单抗治疗组15例，结果提示，≥4周期免疫治疗比4周期免疫治疗可明显提高远期疗效，两组PFS、OS差异均有统计学意义(P＝0.04；P＝0.)。一项多中心、随机的Ⅱ期临床试验纳入76例晚期NSCLC患者，试验组36例接受立体定向放疗序贯帕博利珠单抗治疗，对照组40例仅帕博利珠单抗治疗，ORR分别为36.0%、18.0%(P＝0.07)，中位PFS分别为6.6个月、1.9个月(P＝0.19)，中位OS分别为15.9个月、7.6个月(P＝0.16)，在远期疗效方面，两组间差异无统计学意义；但亚组分析显示对于PD-L1阴性的患者，试验组在PFS(HR＝2.11，95%CI为1.08~4.11)、OS(HR＝2.06，95%CI为1.00~4.23)方面明显优于对照组[16]。Welsh等[17]开展的一项随机的Ⅰ/Ⅱ期临床试验共纳入例(Ⅰ期、Ⅱ期临床试验分别为20例、80例)转移性NSCLC患者，全部患者评价不良反应，其中Ⅱ期临床试验72例评价治疗效果，分试验组36例接受帕博利珠单抗同步联合立体定向放疗或常规放疗治疗，对照组36例仅接受帕博利珠单抗治疗，中位PFS分别为9.1个月、5.1个月(P＝0.52)；亚组分析结果显示，对于PD-L1低表达的患者，试验组与对照组中位PFS分别为20.8个月、4.6个月(P＝0.)，常见的不良反应是呼吸困难、乏力等。
1.3 卡瑞利珠单抗
Yan等[18]报道了3例晚期转移性NSCLC患者，均为ALK基因突变阴性，只有1例EGFR基因突变阳性，接受一线化疗方案治疗，效果差，经检测2例NSCLC患者PD-L1表达为阳性，再联合卡瑞利珠单抗免疫治疗，全部患者的转移病灶均较前缩小，结果还提示低剂量的地西他滨可以提高免疫药物的敏感性。Wei等[19]开展临床试验纳入21例ⅢB/ⅢC/Ⅳ期NSCLC患者，接受卡瑞利珠单抗联合微波消融治疗，ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月；不良反应包括反应性皮肤毛细血管增生(9例)、甲状腺功能减退(5例)、肺炎(4例)、乏力(2例)、白细胞减少(1例)，2级、3级不良反应分别有8例、3例。Li等[20]临床试验共纳入28例晚期NSCLC患者接受卡瑞利珠单抗，其中8例(28.6%)发生反应性毛细血管瘤症状，该并发症的中位开始时间、持续时间分别为6周、8周，在接受阿帕替尼治疗后，4例反应性毛细血管瘤症状得到很快恢复。
PD-L1抗体
2.1 度伐利尤单抗
Socinski等[21]开展的一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验共纳入例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者接受同步放化疗后序贯度伐利尤单抗或安慰剂，分为≥70岁组(n＝)和70岁组(n＝)，≥70岁组中例接受度伐利尤单抗、57例接受安慰剂治疗，中位PFS分别为12.3个月、6.1个月(HR＝0.62，95%CI为0.41~0.95)，中位OS分别为29.0个月、26.9个月(HR＝0.78，95%CI为0.50~1.22)；70岁组中例接受度伐利尤单抗、例接受安慰剂治疗，中位PFS分别为16.9个月、5.6个月(HR＝0.53，95%CI为0.42~0.67)，中位OS分别为未达到、31.0个月(HR＝0.66，95%CI为0.51~0.87)，≥70岁组接受度伐利尤单抗的患者不良反应(心血管、呼吸系统疾病等)更常见。Altorki等[22]的一项单中心、随机对照Ⅱ期临床试验纳入60例Ⅰ/Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者，试验组30例接受度伐利尤单抗序贯放疗，对照组30例仅接受度伐利尤单抗治疗，主要病理缓解分别为8例、2例(P0.0)，病理完全缓解分别为8例、0例(P0.05)，两组最常见的不良反应是乏力。
Shaverdian等[23]的研究纳入62例Ⅲ期NSCLC患者，接受同步放化疗联合度伐利尤单抗治疗，≥2级放射性肺炎发生率为18%(11例)，这11例中3级放射性肺炎患者有1例，2级放射性肺炎患者有10例；同步放化疗联合度伐利尤单抗治疗NSCLC较同步放化疗可明显延迟放射性肺炎发生时间(3.4个月vs.2.1个月，P＝0.01)。Saito等[24]回顾性分析36例局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗后序贯度伐利尤单抗治疗的不良反应情况，放射性肺炎发生率≥2级的患者有13例(36%)，包括2级10例、3级2例、5级1例，肺部放疗剂量-体积参数与放射性肺炎的发生率密切相关。Inoue等[25]回顾性分析30例局部晚期NSCLC患者接受放疗联合度伐利尤单抗治疗的不良反应情况，1、2级肺炎发生率分别为26.7%(8例)、46.7%(14例)，未出现3~5级肺炎。
2.2 阿替利珠单抗
Lin等[26]的Ⅱ期临床试验纳入40例未手术的局部晚期NSCLC患者分两组，第1组10例患者完成放化疗后接受2周期化疗联合阿替利珠单抗巩固治疗，最后阿替利珠单抗维持治疗至1年，中位PFS为18.6个月，中位OS为22.8个月，常见不良反应是咳嗽、食管炎、厌食、吞咽困难、乏力、疼痛。第2组30例患者完成放化疗联合阿替利珠单抗治疗后，再接受2周期化疗联合阿替利珠单抗巩固治疗，最后阿替利珠单抗维持治疗至1年，中位PFS为13.2个月，中位OS未达到，常见不良反应是食管炎、吞咽困难、咳嗽。Qin等[27]的临床研究共纳入12例Ⅳ期NSCLC患者，接受超分割图像引导放疗(最小剂量8Gy/次，共3次；或6Gy/次，共5次)同步联合mg的阿替利珠单抗静脉输注(每3周1次)治疗，部分缓解3例，病情稳定3例，ORR为25%，DCR为50%，中位PFS为2.3个月，中位OS为6.9个月，≥3级肺炎发生率为8.3%。Nakashima等[28]报道1例ⅢC期NSCLC患者接受紫杉醇+卡铂方案化疗，因出现上腔静脉综合征，患者接受转移性纵隔淋巴结和心包姑息性放疗，上腔静脉综合征症状好转，之后出现肾上腺转移，接受阿替利珠单抗免疫治疗，用药3周后出现放疗区域皮肤红疹，免疫治疗停止，患者接受甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注连用3d、减量连用4d，随后改用口服泼尼松龙，以后逐渐减少口服药量，两周后患者皮肤反应消失，未复发。
CTLA-4抗体
3.1 伊匹木单抗
Hellmann等[29]的Ⅲ期临床试验将例具有高肿瘤突变负荷的Ⅳ期NSCLC患者分为两组，双免疫治疗组例接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗，化疗组例仅接受单纯化疗，ORR分别为45.3%、26.9%，1年PFS率分别为42.6%、13.2%，中位PFS分别为7.2个月、5.5个月(P0.)，双免疫治疗组最常见的不良反应是皮疹，化疗组最常见的不良反应是恶心。另一项随机Ⅲ期临床试验，将PD-L1表达≥1%的Ⅳ期NSCLC患者分为两组，双免疫治疗组例接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗，化疗组例仅接受化疗，ORR分别为35.9%、30.0%，1年总生存率分别为62.6%、56.2%，2年总生存率分别为40.0%、32.8%，中位OS分别为17.1个月、14.9个月(P＝0.)，双免疫治疗组常见不良反应为腹泻、皮疹，化疗组常见不良反应为恶心、贫血[30]。Boyer等[31]的一项单中心、单臂Ⅱ期临床试验纳入16例Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者，接受新辅助化疗(紫杉醇+顺铂或卡铂)联合伊匹木单抗免疫治疗，序贯放疗，根据放疗目的不同，分为根治性放疗组(7例)、术后放疗组(9例)，结果显示两组患者均未出现≥3级不良反应(皮肤炎、食管炎、咳嗽、吞咽疼痛、厌食、脱水)。
3.2 曲美木单抗
Antonia等[32]的一项多中心、非随机Ⅰ期临床试验纳入例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，接受度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗，治疗期间有22例患者死亡，其中3例死亡与治疗有关，原因包括重症肌无力、心包积液、神经肌肉障碍，常见的3~4级不良反应是腹泻、结肠炎、脂肪酶增高，结果显示曲美木单抗1mg/kg联合度伐利尤单抗20mg/kg每4周给药方式是最佳的给药方式，该方案患者可耐受、安全。Planchard等[33]开展的多中心、随机Ⅲ期临床试验由研究A和研究B两部分组成，研究A纳入例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者(≥25%肿瘤细胞表达PD-L1)分为度伐利尤单抗组(62例)、标准治疗组即接受吉西他滨+长春瑞滨+厄洛替尼治疗(64例)，中位OS分别为11.7个月、6.8个月(HR＝0.63，95%CI为0.42~0.93)，中位PFS分别为3.8个月、2.2个月(HR＝0.71，95%CI为0.49~1.04)；研究B纳入例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者(25%肿瘤细胞表达PD-L1)分为曲美木单抗+度伐利尤单抗组(例)、标准治疗组(例)、度伐利尤单抗组(例)、曲美木单抗(60例)，其中曲美木单抗+度伐利尤单抗组、标准治疗组的中位OS分别为11.5个月、8.7个月(HR＝0.80，95%CI为0.49~1.04)，中位PFS分别为3.5个月、3.5个月(HR＝0.77，95%CI为0.59~1.01)。
结语免疫治疗药物联合放化疗已成为部分NSCLC患者治疗的重要手段，治疗结果显示出近期疗效和远期疗效均得到提高。传统治疗方式存在一定的限制，尤其对于晚期无驱动基因突变的NSCLC患者，以免疫治疗联合传统治疗能起到协同作用、优势互补，为肺癌患者带来希望。但免疫治疗联合放化疗治疗仍有一些的问题，例如联合用药的时序、剂量；药物联合放疗是否同步；方案治疗持续时间；不良反应的处理等。期待更多的高质量、多中心、随机对照临床研究去探索证实。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
SchillerJH,HarringtonD,BelaniCP,etal.Comparisonoffourchemotherapyregimensforadvancednon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,,(2):92-98.DOI:10./NEJMoa.
ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,6,(19):-.DOI:10./NEJMoa6774.
BritschgiC,RiestererO,BurgerIA,etal.Reportofanabscopaleffectinducedbystereotacticbodyradiotherapyandnivolumabinapatientwithmetastaticnon-smallcelllungcancer[J].RadiatOncol,8,13(1):.DOI:10.6/s---3.
白馨雅，张金梦，孙洋，等.免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌综合治疗中的应用[J].国际肿瘤学杂志，9,46(8):-.DOI:10./cma.j.issn.3-X.9.08..
YamaguchiO,KairaK,HashimotoK,etal.Radiotherapyisanindependentprognosticmarkeroffavorableprognosisinnon-smallcelllungcancerpatientsaftertreatmentwiththeimmunecheckpointinhibitor,nivolumab[J].ThoracCancer,9,10(4):-0.DOI:10./-..
FioricaF,BelluominiL,StefanelliA,etal.Immunecheckpointinhibitornivolumabandradiotherapyinpretreatedlungcancerpatients:efficacyandsafetyof